Ulje od konoplje,

nauka i iskustvo

 

 

 

Već dugo godina radim sa pacijentima obolelim od karcinoma, dijabetesa, kardiovaskularnih i drugih bolesti. Međutim, tek pre 6-7 godina sam čula za upotrebu ulja od konoplje, u medicinske svrhe, i to od supruga obolele pacijentkinje.

 

Jednoga dana u ordinaciju je došla, zapravo doneli su je, mlada pacijentkinja obolela od karcinoma dojke. Nije bila u stanju da hoda i nije imala više od 40 kg. Scintigrafija je pokazala multiple metastaze na kostima zbog kojih je žena imala nepodnošljive bolove. Suprug je bio očajan, razočaran u medicinu, lekare i život.

 

Nakon, otprilike 3 meseca, njen suprug je pozvao ordinaciju u nameri da zakaže ponovnu scintigrafiju skeleta. Prepoznala sam o kojoj pacijentkinji se radi i bila sam veoma iznenađena, jer sam, iskreno, smatrala da ona neće uspeti da poživi toliko dugo. Moje iznenađenje je bilo još veće kada se ta mleda žena pojavila na vratima ordinacije, hodajući, prilično dobro uhranjena i potpuno drugačijeg izraza lica, u odnosu na to kako sam je zapamtila. Bila sam fascinirana!

 

Pokušavala sam da dobijem informacije o vrsti i načinu njenog lečenja kako bih mogla da pomognem budućim pacijentima. Međutim, suprug je bio potpuno zatvoren i izgledao je gotovo uplašeno. Na moje veliko insistiranje i apelovanje, priznao je da su koristili ulje od konoplje. Tada je započelo moje interesovanje za ovu supstancu i ovakav način lečenja.

 

Od tada sam dosta istraživala i došla do mnogih naučnih činjenica i saznanja, koje ću pokušati ovde da prezentujem. U međuvremenu je ulje od konoplje dobilo veliki medijski značaj i eventualnu mogućnost legalizacije, stoga osećam odgovornost da sa zainteresovanima podelim svoja saznanja.

 

Pre svega, aktvine komponente u ulju od konoplje su Kanabinoidoli. To su aktivne supstance za koje ljudi poseduju receptore u organizmu. Postoji više vrsta kanabinoidola, a najznačajniji efekat imaju dve vrste: CBD i THC kanabinoidoli. Problem sa uljem od konoplje je u THC kanabinoidolima. Oni imaju značajan efekat na mozak, odnosno utiču na promenu percepcije i ponašanja ljudi. Dakle, menjaju ljudsku psihu, što je efekat koji se viđa kod zloupotrebe Marihuane i drugih njenih proizvoda. Ovde moram da naglasim da THC ima i neka veoma pozitivna svojstva. Na primer: deluje umirujuće, efikasno suzbija bol, promoviše san i odmor i drugo. Ovo su veoma važni terapijski efekti, naročito za teško obolele ljude koji trpe nepodnošljive bolove, imaju hroničnu nesanicu koja ih iscrpljuje i veoma su uznemireni i često anksiozni zbog svog zdravstvenog stanja.

                                                                                

                                                                                

Ulje od konoplje, u izvornom obliku je kod nas, kao i u većini zemalja, zabranjeno za upotrebu. Međutim, od pre nekoliko godina se može nabaviti CBD ulje. To je ulje od određenih sorti konoplje koja sadrži veoma malu količinu THC. Dakle, osnovna terapijska supstanca  u njemu je CBD. Ono što je najbolje, ovakvo ulje je legalno za upotrebu. Zbog toga ću u ovom članku pokušati da vam približim osobine i dejstva CBD ulja. U svrhu naučne potvrde svakog pojedinog dejstva, navedeni su mehanizmi delovanja i preko 100 referenci koje su korišćene za pisanje članka.

Kanabidiol CBD je jedan od osamdeset terpeno –fenola, fitokanabinoida koji su trenutno poznati (3,7,17 ​​). Od svih kanabinoida ima najširu primenu u medicini, kako u prevenciju, tako i u lečenju. CBD ne deluje psihotropno, ima  nisku toksičnost i visoku podnošljivost kod ljudi. (65,66,67) CBD funkcioniše u okviru endokanabinoidnog sistema ali i izvan njega. (29 ) Endokanabinoidni sistem ima dve vrste receptora CB1 i CB2 koji se šire kroz centralni nervni sistem, autonomni nervni sistem, endokrini sistem, imuni sistem, gastrointestinalni trakt, reproduktivni sistem, zapravo, ceo organizam. (4,33,39,81)  Upotreba kanabisa datira od pre 4000 godina i bio je korišćen za reumatizam, hronična zapaljenja, kontrolu bola, i kontrolu konvulzija (epileptičnih napada) ( 60,61 ).

 

Ulje od konoplje, u izvornom obliku je kod nas, kao i u većini zemalja, zabranjeno za upotrebu. Međutim, od pre nekoliko godina se može nabaviti CBD ulje. To je ulje od određenih sorti konoplje koja sadrži veoma malu količinu THC. Dakle, osnovna terapijska supstanca  u njemu je CBD. Ono što je najbolje, ovakvo ulje je legalno za upotrebu. Zbog toga ću u ovom članku pokušati da vam približim osobine i dejstva CBD ulja. U svrhu naučne potvrde svakog pojedinog dejstva, navedeni su mehanizmi delovanja i preko 100 referenci koje su korišćene za pisanje članka.

Kanabidiol CBD je jedan od osamdeset terpeno –fenola, fitokanabinoida koji su trenutno poznati (3,7,17 ​​). Od svih kanabinoida ima najširu primenu u medicini, kako u prevenciju, tako i u lečenju. CBD ne deluje psihotropno, ima  nisku toksičnost i visoku podnošljivost kod ljudi. (65,66,67) CBD funkcioniše u okviru endokanabinoidnog sistema ali i izvan njega. (29 ) Endokanabinoidni sistem ima dve vrste receptora CB1 i CB2 koji se šire kroz centralni nervni sistem, autonomni nervni sistem, endokrini sistem, imuni sistem, gastrointestinalni trakt, reproduktivni sistem, zapravo, ceo organizam. (4,33,39,81)  Upotreba kanabisa datira od pre 4000 godina i bio je korišćen za reumatizam, hronična zapaljenja, kontrolu bola, i kontrolu konvulzija (epileptičnih napada) ( 60,61 ).

 

Funkcija endokanabinoidnog sistema je postizanje homeostaze (savršenog balansa), reagujući na promene u okruženju spolja i iznutra. (29) Ovo je sistem koji funkcioniše kada postoji potreba , a zatim se degradira, kada je balans postignut (8). Endokanabinoidi se enzimski proizvode iz arahidonske kiseline u ćelijskim membranama; reaguju sa odgovarajućim receptorima a onda se transportuju nazad u ćeliju i degradiraju drugim enzimima. (3,4)

Moć industrijski roizvedene konoplje sa visokim procentom CBD je da ne postoji nikakva količina psihoaktivnih jedinjenja. Primena i upotreba CBD daleko prevazilazi endokanabinoidni sistem. (7,8,72-74 ) CBD je slab antagonist C1 receptora (inhibira njihovu funkciju), koji pomaže da se smanje psihoaktivni efekti ako se kombinuje sa psihoaktivnim jedinjenjima (17,85). CBD je slab agonist C2 receptora (stimuliše njihovu funkciju) i to im  omogućava da imaju širok spektar imunomodulacione aktivnosti (stimulišu imunitet) ( 4,7). Međutim, CBD ima aktivnosti koje su izvan ograničenog sistema kanabinoidnih receptora. (72). Njegova upotreba ne dovodi do tolerancije i povećanja količine konzumacije  tokom vremena i jačine izloženosti.

 

CBD ima neuroprotektivne efekte (štiti nervni sistem) kroz svoje efekte na mikrogliju, mitohondrije i kroz smanjenje reaktivnih vrsta kiseonika (1,2,86). Ovi efekti su nezavisni od CB1 receptora i veoma su dugotrajni. (78) To utiče na smanjenje pro-inflamatornih aktivnosti (smanjuju mogućnost nastanka upalnih procesa) (86). On štiti oligodendrocite (79), promoviše neurogenezu (stvaranje nervnih ćelija), sinaptogenezu (stvaranje ćelija koje povezuju nervne ćelije) i reguliše proizvodnju moždanog  neurotropnog faktora (18). Takođe funkcioniše antiinflamatorno u centralnom nervnom sistemu, smanjenjem produkcije TNF-alfa i smanjenjem apsorpcije adenozina (86). CBD dodatno smanjuje inflamaciju (upalu) suzbijanjem interleukina 1 i inducibilne azot oksid sintaze (82). CBD povećava preživljavanje ćelija, smanjujuću reaktivne vrste kiseonika (oksidaciju), lipidnu peroksidaciju (užegnutost masti), DNK fragmentaciju i intraćelijski kalcijum (17,18,86). Dalje, on utiče na oslobađanje glutamata i štiti od njegove  hiperreaktivnosti i neurotoksičnosti (30).

 

CBD može sprečiti progresiju postishemijskih posledica (smanjenje prokrvljenosti)  izazvanih moždanim udarom. Njegova efikasnost se vidi kada ordinira do 6 časova nakon incidenta (moždanog udara) (80). Dalja istraživanja su pokazala da se poboljšanje može videti kada je primenjen u kontinuitetu od incidenta, uz progresivno poboljšanje u moždanim funkcijama. (80). Posle ishemičnog incidenta dolazi do velikog oslobađanja glutamata (87),  povećava se oksidativni stres i aktiviraju se mikroglije i astrociti, oslobađaju se  proinflamatorni citokini, hemokini i matriksne metoloproteaze; Ceo ovaj ciklus se može smanjiti ili sprečiti uz pomoć CBD (80,86-90). On dalje pomaže reaktivaciju cerebralnog protoka krvi i mikrocirkulacije, nakon reperfuzije (ponovnog uspostavljanja cirkulacije) . Takođe, smanjuje broj oštećenih ćelija i poboljšava neurološki i motorički klinički nalaz (17,80,91). Ovo pokazuje da je CBD koristan, ne samo u akutnoj fazi cerebralnog insulta (šloga), već takođe ima zaštitni efekat u sprečavanju progresivnih postishemijskih oštećenja (80). CBD pomaže da se dodatno smanji upala u akutnim fazama oštećenja adenozinskih A2 receptora.

 

CBD se takođe može koristiti kao anksiolitik (sredstvo za smanjnje anksioznosti) i za regulisanje nesanice, dejstvom na  postsinaptičke 5-HT1A receptore. On deluje modulacijom limbičnog sistema, a to omogućava smanjenje anksioznosti. CBD pomaže da se smanji autonomni odgovor na stres, povećan krvni pritisak i tahikardiju. Deluje različito u zavisnosti od doze: izaziva budnost kada se primene niže doze a sedativno deluje kada se primeni u  većim dozama. Dalje, pomaže regulisanje oslobađanja neurotransmitera i neurološki  aktivnih peptida. Oni regulišu raspoloženje, emocije, uzbuđenost, učenje, pamćenje, fokus i koncentraciju, depresiju, opsesivno- kompulzivno ponašanje i agresiju (3,6,7,12,17,18,59). CBD receptori su takođe aktivni u zaštiti od cerebralne ishemije i oporavku posle cerebralnog insulta. CBD dokazano poveća mogućnost  oporavka  kognitivne i lokomotorne disfunkcije, posle cerebralne ishemije.


CBD reguliše intracelularne kalcijumske jone. (9,92) To pomaže regulaciju neuronske hiperreaktivnosti i na taj način smanjuje epileptične napade. (60) Regulisanje unutarćelijskog kalcijuma pomaže pri sprečavanju apoptoze neurona. (9) Ova regulacija unutarćelijskog kalcijuma podržava funkciju mitohondrija, a nakon dužeg korišćenja povećava nivo ćelijske energije i njihovu efikasnost, povećanjem respiratornog kompleksa, kreatin kinaze i pružanjem potrebnih količina kalcijumskih ko-faktora (92- 94). Takođe, štiti endoplazmatični retikulum od oštećenja slobodnim radikalima, koja mogu indukovati apoptozu ćelije (uzrokuju ćelijsku smrt). Ove aktivnosti su nezavisne od kanabinoidnih receptora (10).  One usporavaju normalan proces starenja i sprečavaju proces neuroinflammatornih procesa koji dovode do neurodegeneracije, deficita pažnje, memorije, učenja.  (7).

 

CBD funkcioniše tako što modulira kalcijumske Ca2 jone (9,92). Na taj način pomaže regulaciju preterane neuronske razdražljivost i samim tim smanjuje epileptične napade (60). Regulacija intraćelijskog kalcijuma pomaže prevenciju apoptoze (programiranu ćelijsku smrt) u neuronima (9).

 

Takođe, pomaže ishranjenost mitohondrija, a produženo korišćenje popravlja nivo ćelijske energije i efikasnosti, povećavajući efikasnost respiratornog kompleksa, aktivnosti kreatin kinze i obezbeđujući kalcijumske kofaktore (92, 93, 94). Ovaj mitohondrijalni kalcijum takođe štiti endoplazmatični retikulum od oštećenja slobodnim radikalima koji izazivaju apoptozu ćelije. Ove aktivnosti su nezavisne od kanabinoidnih receptora (10). Zajedno sa modifikacijom Ca2 + nivoa, CBD popravlja nivo adenozina tako što smanjuje njegovo preuzimanje. Taj mehanizam pomaže smanjenju širenja epileptičnih napada. (76, 77) Ovaj mehanizam takođe štiti od starenja mozga, zahvaljujući neuroprotektivnom, antiinflamatornom (protivupalnom) aktivnošću CBD-ja, kao i mitohondrijalnom modulacijom. Ove aktivnosti usporavaju uobičajeni proces starenja i sprečavaju upalne procese u mozgu, koje vode u neurodegeneraciju, teškoće sa učenjem i probleme sa memorijom (7).

 

Pokazalo se da je CBD efikasan u smanjenju neuropatskog bola i akutnog inflamatornog bola kod artritisa, multiple skleroze i dr. (17, 83). Za to je zaslužna modifikacija TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid receptors)  receptora (83). Oni su odgovorni za prenošenje toplotnih, hemijskih i mehaničkih stimulansa (17). Ova analgetska (protiv bola) aktivnost može delimično biti potpomognuta  blokiranjem FAAH (amid hidroksilazne masne kiseline) koje razgrađuju anandamide, redukujući na taj način preuzimanje anandamida i praveći promenu u CB1 agonizmu (80, 86, 95, 96).

 

CBD ima imunomodularni efekat preko mehanizma apoptoze, aktivacijom kaspaze-8 u T ćelijama. Ova aktivacija je zavisna od nivoa oksidativnog stresa (56, 58). CBD ima sposobnost da ublaži transkripciju aktivatora proteina -1 i nuklearnih faktora u T ćelijama (56). Ovo uzrokuje regulaciju interleukina -2 (IL-2) i gama-interferona (IFN-gamma) (3, 21, 56). CBD snižava aktivnost T ćelija i smanjuje stvaranje alfa faktora tumorske nekroze (Tumor Necrosis Factor-alpha) (3).

 

CBD je pokazao dejstvo na smanjenje produkcije interleukina-8 (IL-8) i hemokina a posledica je smanjenje inflamacije (upale). Dalje, inhibira oslobađanja reaktivnog kiseonika i azot oksida, povećava produkciju interleukina-12 (IL-12) i smanjuje produkciju interleukina-10 (IL10) iz aktiviranih makrofaga (3). Dalje, pokazano je da CBD prevenira migraciju aktiviranih neutrofila, što je značajno kod ateroskleroze. Ove biohemijske promene su, takođe nezavisne od CBD receptora. CBD dalje, snižava antigen specifična antitela, redukuje proliferaciju T ćelija, redukuje interleukin-2 (IL-2), interleukin -4 (IL-4) i redukuje produkciju gama interferona (56). Ovoi mehanizmi su kombinacija antiinflamatornih i imunomodulacionih efekata koji ispoljavaju svoje dejstvo kod artritisa i drugih hroničnih inflamatornih (upalnih) procesa, kao neurodegenerativnih pormećaja, gastrointestinalnih upalnih procesa, psorijaze i drugih (17).  

 

Imunomodulacioni efekti su naročito značajni kod karcinoma. CBD ima najveći antikancerozni potencijal od svih kanabinoida koji su istraživani. Ima antiproliferativni (sprečava bujanje ćelija) efekat kod mnogih tipova karcinoma, na primer glioma koji su veoma agresivni i veoma slabo reaguju na konvencionalnu terapiju (85, 103). U eksperimentima in vivo, CBD je pokazao antimetastatske efekte i efekte na apoptozu humanih glioma. To dovodi do regresije (smanjenja) tumora (3,7,97). Ova inhibicija rasta glioma dešava se kroz mehanizam modulacije prokarcinogenih LOX puteva (98). Kod leukemije, CBD smanjuje vitalnost ćelija i povećava njihovu apoptozu (programiranu ćelijsku smrt), što dovodi do regresije bolesti (99). Dalje, pokazano je da CBD inhibira rast humanih karcinoma dojke (85). On smanjuje ekspresiju Id-1 gena, koji je glavni regulator metastatskog potencijala karcinoma dojke i drugih karcinoma. Ovo smanjnenje ekspresije gena dovodi do smanjenja agresivnosti tumora (100). Pokazano je takođe, da CBD inhibira određene proteine kod karcinoma dojke, otporne na različite konvencionalne lekove (101). Dalje je pokazano da CBD smanjuje oksidativni stres, inflamaciju (upalu) i ćelijsku smrt kod određenih bubrežnih oboljenja (102).

 

Kod karcinoma, CBD je pokazao svoj učinak kod: karcinoma dojke (3,7,85,97,100), glioma (102), leukemije (17), kancera bešike (104), endokrinih i drugih karcinoma štitaste žlezde (105), karcinoma prostate (105), kožnog melanoma (106), Kaposi sarkoma (107), karcinoma debelog creva (108), karcinoma pluća (109), karcinoma grlića materice (110). Uporedo sa ovim aktivnostima, CBD smanjuje razmnožavanje tumorskih ćelija, smanjuje njihovu vaskularizaciju (stvaranje krvnih sudova koji hrane karcinome), smanjuje ćelijsku migraciju i adheziju, invaziju i mogućnost metastaziranja. Jedan od metabolita CBD-ja, kanabidiol hidroksikvinon omogućava umnožavanje molekula glutationa (jedan od najmoćnijih antioksidanasa) u kanceroznim ćelijama i povećava njihovu osetljivost na reaktivni kiseonik (86). CBD takođe, prevenira nastanak dijabeta i doprinosi ozdravljenju (3,7), takođe ima terapijske efekte u latentnim fazama bolesti i pokazano je da prevenira ponovne manifestacije oboljenja (112). Mehanizam dejstva je izmena proinflamatornih citokina TH1 u TH2, što doprinosi stvaranju antiinflamatornih citokina IL-10 (86). Kod dijabeta tip 1, CBD ima sposobnost da smanjuje površinsku adheziju molekula na ćelije endotela, rezultujući zaštitnim efektima od visoke glukoze. Doprinosi očuvanju endotela, redukujući priliv inflamatornih ćelija (114,115). Ovi procesi takođe, štite od ateroskleroze i oboljenja retine, kao komplikacije kod dijabetesa (114, 115, 116). Mehanizam zaštite neurona retine je prevencija akomulacije glutamata i oksidativnog stresa koji uzrokuje ćelijsku smrt retinalnih neurona (117). U koronarnim arterijama, smanjuje stvaranje superoksida uzrokovano visokim nivoima glukoze, redukuje stvaranje nuklearnog faktora kapa B i njegovu aktivaciju, redukuje proizvodnju nitrotirozina, redukuje adheziju molekula ICAM-1 i VCAM-1, redukuje migraciju i adheziju monocita na endotel ćelija (114). Dakle, CBD pomaže smanjenje komplikacija kod dijabetičara, štiteći krvne sudove i retinu. Ovo se odnosi i na formiranje aterosklerotičnog plaka. Takođe, doprinosi prevenciji kardiomiopatije, fibroze, disfunkcije miokarda, inflamacije, oksidativnog i nitrozativnog stresa (118).

 

Dakle, ne može se sporiti terapijska vrednost kabidiola i ulja od konoplje, uopšte. Postoji još mnogo oblasti u kojima se može efikasno terapijski upotrebljavati, a o kojima ovde nije bilo reči. Na primer: veoma efikasno suzbijanje bola, smanjenje nadražaja za povraćanje, povećanje apetita i mnoge druge, koje su naročito značajne za osobe obolele od karcinoma. Stoga, verujem da je korisno preporučivati CBD ulje kod svih inflamatornih oboljenja, dakle svih hroničnih oboljenja.

Danas, mnogi moji pacijenti samostalno nabavljaju klasično ulje od konoplje i koriste ga, pre svega, u terapiji karcinoma. Apsolutno svi su do sada prijavili pozitivan učinak, bez naročitih negativnih propratnih efekata. Moj dosadašnji zaključak je da svakome može pomoći, a nekoga čak i izlečiti.

Ja nemam zakonsku mogućnost da preporučim klasično ulje od konoplje ali veoma rado i često preporučujem CBD ulje, koje takođe pokazuje izuzetne efekte na pooljšanje zdravstvenog stanja pacijenata.

 

Reference:

1)deSouza Cippa, J.A., et al.(OCT 2003). “Effects of Cannabidiol (CBD) on Regional Cerebral Blood Flow”. Neuropsychopharmacology 29 (2);417-427.doi:10.1038/sj.npp.1300340

 

2)Mecha, M. et al.(2012). “Cannabidiol protects oligodendrocyte progenitor cells from inflammation-induced apoptosis by attenuating endoplasmic reticulum stress”. Cell Death and Disease(2012)3 e331;doi:10.1038/cddis.2012.71

 

3)Mechoulam,R. et al. (2007)Cannabidiol recent advances. Chem.Biodivers.4, 1678-1692.

 

4)Pertwee, R.G. (2008) The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol,cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin. Br. J. Pharmacol. 153,199-215

 

5)Turner, C.E. (1980) Constituents of Cannabis sativaL.XVII. A review of the natural constituents. J. Nat. Prod. 43,169-234.

 

6)Mechoulam, R. et al. (2000) A historical overview of chemical research on cannabinoids. Chem. Phys. Lipids. 108, 1-13.

 

7)Zuardi, A.W. (2008) Cannabidiol: from an inactive cannabidoid to a drug with wide spectrum of action. Rev. Bras. Psiquiatr. 30, 271- 280.

 

8)Pertwee, R.G. (2004) The pharmacology and therapeutic potential of cannibidol. In Cannabinoids(Di Marzo, V.,ed.), pp. 32-83, Kluwer Academic/Plenum Publishers.

 

9)Drysdale, A.J. et al. (2006) Cannabidiol –induced intracellular Ca2+ elevations in hippocampal cells. Neuropharmacology 50, 621-631.

 

10)Ryan,D. et al.(2009) Cannabidiol targets mitochondria to regulate intracellular Ca2+ levels. J. Neurosci>29, 2053-2063.

 

11)Ross, H.R. et al.(2008) Inhibition of recombinant human T-type calcium channels by Delta9-tetrohydrocannabiol  and cannabidiol. J. Biol. Chem. 283, 16124-16134.

 

12)Moreira, F.A. et al. (2009) Antiversive effects of cannabinoids: is the periaqueductal gray involved? Neural. Plast. 2009, 625469.

 

13)Campos, A.C. et al.(2008) Involvement of 5HT1A receptors in the anxiolytic-like effects of cannabidiol injected into the dorsolateral periaqueductal gray of rats. Psychopharmacoly (Berl). 199, 223-230.

 

14)Resstel, L.B. et al. (2009) 5-HT1A receptors are involved in the cannabidiol-induced attenuation of behavorial and cardiovascular responses to acute restraint stress in rats. Br. J. Pharmacol. 156, 181-188.

 

15)Bitencourt, R.M. et al. (2008) Facilitation of contextual fear memory extinction and anti-anxiogenic effects of AM404 and cannabidiol in conditioned rats. Eur. Neuropsychopharmacol. 18, 849-859.

 

16)Paton, W.D. and Pertwee, R.G. (1972) Effect of Cannabis and certain of its constituents on pentobarbitone sleeping time and phenazone metabolism. Br. J. Pharmacol. 44, 250-261.

 

17)Izzo, A.A. et al. (2009) Non-psychotrophic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb. Cell Press, Elserve Ltd. Doi:10.1016/j.tips.2009.07.006.

 

18)Bilkei-Gorzo, A. The endocannaboid system in normal and pathologic brain ageing. Phil.Trans. R. Soc. B 2012 367,3326-3341 doi:10.1098/rstb.2011.0388

 

19)Roche, M. and Finn, D.P. Brain CB2 receptors: Implications for Neuropsychiatric Disorders Pharmaceuticals 2010,3,2517-2553; doi:10.3390/ph3082517

 

20)Carrier, E.J.(2006) Inhibition of an equilibrative nucleoside transporter by cannabidiol: a mechanism of cannabinoid immunosuppression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103, 7895-7900.

 

21)Jenny, M. et al. (2009) Delta9-Tetrahydrocannabinol and cannabidiol modulate mitogen-induced tryptophan degradation and neopterin formation in peripheral blood mononuclear cells in vitro. J. Neuroimmunol. 207, 75-82

 

22)McHugh, D. et al. (2008) Inhibition of human neutrophil chemotaxis by endogenous cannabinoids and phytocannabinoids: evidence for a site distinct from CB1 and CB2. Mol. Pharmacol. 73,441-450.

 

23)Lee, C.Y. et al. (2008) A comparative study on cannabidiol-induced apoptosis in murine thymocytes and EL-4 thymoma cells. Int. Immunopharmacol. 8, 732-740.

 

24)Block, M.L. et al. (2005) Microglia and inflammation-mediated neurodegeneration: multiple triggers with a common mechanism. Prog. Neurobiol. 76, 77-98.

 

25)Schier, A.R., et al. Cannabidiol, a Cannabis  sativa constituent, as an anxiolytic drug. Rev. Bras. Pisiquatr., 2012 June; 34 Suppl 1: s104-10.

 

26)Gomez, F.V., et al. The anxiolytic-like effect of cannabidiol injected into the bed nucleus of the stria terminalis are mediated by 5-HT1A receptors. Psychopharmacol. (Berl) 2011 Feb;213(2-3): 465-73 Epub2010 Oct. 14.

 

27)Sarnis, J. et al. Plant-based medicines for anxiety disorders, part2: a review of Clinical studies with supporting preclinical evidence. CNS Drugs, 2013 Apr.; 27(4):301-19. Doi:10.1007/s 40263-013-0059-9

 

28)Mareira, F.A., et al. Cannabinoids and Anxiety. Curr. Top. Behav. Neuroscience 2010;2: 429-50

 

29)Sulak, D. Introduction to the Endocannaboid System. From Normal.com; Cannabis MedicalDictionary.http://cannabismedicaldictionary.com/endocannaboids

 

30)Goodman, N. “An overview of the Endogenous Cannabinoid System: Components and possible Roles of their recently Discovered Regulatory System” Erowid.org, v1.1 May 2003, v1.2 Feb 2005. http://www.erowid.org/plants/cannabis_pharmacology2.shtml.

 

31)Matsuda, L.A. et al. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature. 1990;346:561-564

 

32)DiMarzo, V. et al. The endogenous cannabinoid signaling system: chemistry, biochemistry and physiology. Internet Journal of Science, Biological Chem. 1. 1997:WWW:http://www.netsci-journal.com

 

33)Pertwee, R.G. Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors. Pharmacol. Ther. 1997;74(2):129-180.

 

34)Miller,L.L.,Branconnier, R.J. Cannabis-Effects on memory and the cholinergic limbic system. Psych. Bull. 1984;93:441-456.

 

35)Herkenham, M. et al. Cannabinoid receptor localization in the brain.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990;87:1932-1936.

 

36)Munro, S. et al. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature. 1993;365:61-65

 

37)Devane, W.A. New dawn of cannabinoid pharmacology,TiPs. 1994;15:40-41

 

38)Lynn, A.B. et al. Localization of cannabinoid receptors and nonsaturable high-density cannabinoid binding sites in the peripheral tissues of the rat: implications for receptor-mediated immune modulation by cannabinoids. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994;268:1612-23.

 

39)Schatz, A.R., et al. Cannabinoid receptors CB1 and CB2: a characterization of expression and adenylate cyclase modulation within the immune system. Toxicol. Appl. PharmCOL. 1997;142 (2): 278-287.

 

40)Devane, W.A., et al Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 1992;258;1946-1949.

 

41)Mecholam, R., et al. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem. Pharmacol. 1995;50:83-90.

 

42)Lee, M., et al.,Effects of putative cannabinoid receptor ligands, anandamide and 2-arachidonylglycerol on immune function in B6C3F1 mouse splenocytes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995;275:m529-536.

 

43)Sugiura, T., et al.,2-Arachidonylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995;215: 89-97.

 

44)Facci, L., et al., Mast cells express a peripheral cannabinoid receptor with differential sensitivity to anandamide and palmitoylethanolamide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995;93:3376-3380.

 

45)Hanus, L., et al., Two new unsaturated fatty acid ethanolamides that brain  that bind to the cannabinoid receptor. J. Med. Chem. 1993;36:3032-3034.

 

46)Barg, J., et al., Cannabinomimetic behavorial effects of and adenylate cyclase inhibition by two new endogenous anandamides. Eur. J. Pharmacol. 1995;287: 145-152.

 

47)Cravatt, B.F., et al., Chemical characterization of a family of brain lipids that induce sleep. Science. 1995;268:1506-1509.

 

48)Legett, J.D., et al.,”Oleamide is a selective endogenous agonist of rat and human CB1 cannabinoid receptors. Br. J. Pharmacol. 2004 Jan; 14(2):253-62.

 

49)Bisogno, T., et al., N-acyl-dopamines: novel synthetic CB(1) cannabinoid-receptor ligands and inhibitors of anandamide inactivation with cannabimimetic activity in vitro and in vivo. Biochem. J. 2000;351:817-824.

 

50)Huang, S.M., et al., An endogenous capsaicin-like substance with high potency at recombinant and native vanilloid VR1 receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002;99: 8400-8405

 

51)Porter, A.C., et al., Characterization of a novel endocanniboid, virodhamine, with antagonistic activity at the CB1 receptor. J.  Pharmacol. Exp. Ther. 2002;301:1020-1024.

 

52)Elphick, M.R., et al.,”The neurobiology and evolution of the cannaboid signaling “(//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1088434) Philos. Trans.R. Soc. Lond.,B. Biol. Sci. 356(1407):381-408.

 

53)Puente, N., et al.,”Polymodal activation of the endocannaboid systems in the extended amygdala” Nat. Neurosci. 14 (12): 1542-7. Doi:10.1038/nn.2974

 

54)Okamoto, Y. et al.”Molecular characterization of a phospholipaseD generating anandamide and its congers” J. Biol. Chem. 279 (7)5298-305. Doi:10.1074/jbc.M306642200.

 

55)Liu,J., et al.,”A biosynthetic pathway for anandamide”(//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1557387) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103 (36): 13345-50.

 

56) Jan, T.R. et al. (2007) Supressive effects of cannabadiol on antigen-specific antibody production and functional activity of splenocytes in ovalbumin-sensitized BALB/c mice. Int. Immunopharmacol. 7,773-780.

 

57) Kaplan, B.L. et al. (2008) The profile of immune modulation by cannabidiol (CBD) involves deregulation of nuclear factor of activated T-cells (NFAT).Biochem.Pharmacol.76,726-737.

 

58) Wu, H.Y. et al.(2008)Cannabidiol-induced apoptosis in primary lymphocytes is associated with oxidative stress-dependent activation of capase-8. Toxicol. Appl. Pharmacol. 226, 260-270.

 

59) Gururajan, A. et al (2012).Cannabidiol and clozapine reverse MK-801 induced deficits in social interaction and hyperactivity in Sprague-Dawley rats.J. Psychopharmacol.26(10):1317-32(doi:1177/0269881112441865.)

 

60) Jones, N.A. et al. Cannabidiol exerts anti-convulsant effects in animal models of temporal  lobe and partial seizures. Seizure: Eur. J. Epilepsy (2011),doi:10.1016/j.seizure.2010.12.002.

 

61) Li, H.L. An archaeological and historical account of cannabis in China. Econ. Bot. 1974;28:437-48.

 

62)Schnell, M. et al. Results of a standardized survey on the medical use of cannabis products in the German speaking area. Forsch Komplementarmed 1999; 6(Supp 3);28-36

 

63) Wingerchuk,D. Cannabis for medical purposes: cultivating space, weeding out the fiction. Lancet 2004;364:315-6

 

64) Pertwee, R.G. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: Delta 9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta 9-tetrahydro-

cannabivarin. Br. J. Pharmacol. 2008;153:199-215.

 

65) Cunha, J.M. et al. Chronic administration of cannabidiol to healthy volunteers and epileptic patients. Pharmacology 1980;

21:175-85.

 

66)Consroe, P. et al. Effects of cannabidiol on behavioral seizures caused by convulsant drug s or current in mice. Eur. J. Pharmacol. 1982; 83:293-8.

 

67)Bhattacharyya, S. et al. Modulation of mediotemporal and Ventrostriatal Function in Humans by (Delta)9-Tetrahydrocannabinol: a neural basis for the effects of Cannabis sativa on learning and psychosis. Arch. Gen. Psychiatry 2009;66:442-51.

 

68) Carlini, E.A. et al. Letter:cannabidiol and Cannabis sativa extract protect mice and rats against convulsive agents. J. Pharm. Pharmacol. 1973;25:664-5

 

69)Izquierdo I, et al. Effect od cannabidiol and of other Cannabis sativa compounds on hippocampal seizure discharge. Psychopharmacology (Berl) 1973;28: 95-102.

 

70)Karler, R. et al. The anticonvulsant activity of cannabidiol and cannabinol. Life Sci. 1973;13:1527-31.

 

71)DiMarzo, V. Targeting the endocannabinoid system: to enhance or reduce? Nat. Rev. Drug Discov. 2008;7:438-55.

 

72)Howlett, A.C. et al.Cannabinoid physiology and pharmacologya; 30 years of progress.Neuropharmacology 2004; 47:345-58.

 

73) Ryberg, E. et al. The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor. Br. J. Pharmacol. 2007;152:1092-101.

 

74) Jones, N.A. et al. Cannabidiol displays antieliptiform and antiseizure properties in vitro and in vivo. J. Pharmacol. Exp. Ther.2010;332:569-77.

 

75) Ryan, D. et al. Cannabidiol targets mitochondria to regulate intracellular Ca2+ levels.J. Neurosci. 2009;29: 2053-63.

 

76)Carrier, E.J. et al. Inhibition of an equilibrative nucleoside transporter by cannabidiol: a mechanism of cannabidiol immuniosupression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006;103:7895-900.

 

77)Boison,D. Adenosine kinase, epilepsy and stroke: mechanism and therapies. Trends Pharmacol. Sci. 2006;27: 652-8.

 

78) Fernandez-Ruis, J. Cannabidiol for neurodegenerative disorders:important new clinical applications for this phytocannabinoid? Br.J. lin. Pharmacol. 2013; 75(2): 323-333.

 

79) Mecha,M. et al. Cannabidiol protects oligodendrocyte progenitor cells from inflammation-induced apoptosis by attenuating endoplasmic reticulum stress. Cell Death and Disease 2012;3,e331; doi:10.1038/cddis.2012.71

 

80) Hayakaw, K. et al. Therapeutic Potential of Non-Psychotropic Cannabidiol in Ischemic Stroke. Pharmaceuticals 2010,3,2197-2212; doi:10.3390/ph3072197

 

81)DiMarzo et al. (1998) Endocannabinoids: endogenous cannabinoid receptor ligands wiyh neuromodulatory actions. Trends in Neurosciences 21,521-528

 

82)Esposito, G. et al. Cannabidiol in vivo blunts Beta-amyloid induced neuroinflammation by suppressing IL-1beta and iNOS expression. Br.J. Pharmacol.151,1272-1279.

 

83)Costa, B. et al. (2007) The non-psychoactive cannabis constituent cannabidiol is an orally effective therapeutic agent in rat chronic inflammatory and neuropathic pain. Eur. J. Pharmacol. 556, 75-83

 

84)Basavarajappa, B.S. et al.  Tne Endocannabinoid System, The Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology 2008,343-384; http://link.springer.com/referenceworkentry/10.1007%2F978-0-387-30382-6

 

85) Ligresti, A. et al. Antitumor activity of plant cannabinoids with emphasis on the effect of cannabidiol on human breast carcinoma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 318,1375-1387.

 

86) Booz, G.W. Cannabidiol as an emergent therapeutic strategy for lessening the impact of inflammation on oxidative stress. Free Radical Biol. And Med. 51(2011) 1054-1061

 

87) Bullock, R. et al. Evidence for prolonged release of excitatory amino acids in severe human head trams. Relationship to clinical events. Ann. N.Y. Acad. Sci.1995,765, 290-297.

 

88) Obrenovitch, T.P. et al. Extracellular neurotransmitter changes in cerebral ischaemia. Cerebrovas. Brain Metab. Rev.1995, 7, 1-54

 

89)Obrenovitch, T.P. The ischemic penumbra: twenty years on. Cerebrovas. Brain. Metab.Rev. 1995, 7,297-323

 

90)Martinez-Tica, J.F. et al. Effects of adenosine agonists and an antagonist on excitatory transmitter release from the ischemic rabbit ahippocampus. Brain Res. 2000,872, 110-115

 

91) Alvarez, F.J. et al. (2008) Neuroprotective effects of the nonpsychoactive cannabinoid cannabidiol in hypoxic-ischemic newborn piglets. Pediatr. Res. 64, 653-658

 

92) Valvassori, S.S. et al. Acute and chronic administration of cannabidiol increases mitochondrial complex and creatine kinase activity in the rat brain. Rev. Brasi. Psiq.,2013 Oct./Dec. 35, no.4; http://dx.doi.org/10.1590/1516-4446-2012-0886,

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1516-44462013000400380&script=sci_arttext

 

93) Orth, M. et al. Mitochondria and degenerative disorders. Am. J. Med.Genet. 2001;106: 27-36

 

94) Mattiasson, G. et al. Uncoupling protein-2 prevents neuronal death and diminishes brain dysfunction after stroke and brain trama. Nat. Med. 2003;9: 1062-8

 

95) Wantanabe, K. et al. Inhibition of anandamide amidase activity in  mouse brain microsomes by cannabinoids. Biol. Pharm. Bull. 1996,19, 1109-1111

 

96) Bisogno, T. et al.  Molecular targets for cannabidiol and its synthetic analogues: effect on vanilloid VR1 receptors and on cellular uptake and enzymatic hydrolysis of anandamide. Br. J. Pharmacol. 2001,134,845-852

 

97) Massi, P. et al.  (2006)The non-psychoactive cannabidiol triggers capase activation and oxidative stress in human glioma cells.Cell. Mol. Life. Sci. 63, 2057-2066.

 

98) Massi, P. et al. (2008) 5-Lipoxygenase and anandamide hydrolase (FAAH) mediate the antitumor activity of cannabidiol, a non-psychoactive cannabinoid. J. Neurochem. 104,1091-1100

 

99) McKallip, R.J. et al. (2006) Cannabidiol-induced apoptosis in human leukemia cells: A novel role of cannabidiol in the regulation of p22phox and Nox4 expression. Mol. Pharmacol.70, 897-908

 

100) McAllister, S.D. et al. (2007) Cannabidiol as a novel inhibitor of Id-1 gene expression in aggressive breast cancer cell. Mol. Cancer Ther.6, 2921-2927

 

101)Holland, M.L. et al (2008) Interaction of plant cannabinoids with the multidrug transporter ABCC1 (MRP1) Eur. J. Pharmacol. 591, 128-131

 

102) Pan, H. et al (2009) Cannabidiol attenuates cisplatinum-induced nephrotoxicity by decreqasing oxidative/nitrosative stress, inflammation and cell death. J. Pharmacol.Exp. Ther. 328, 708-714

 

103) Massi, P. et al. (2004) Antitumor Effects of Cannabadiol, a Nonpsychotrophic Cannabinoid, on Human Glioma Cell Lines. J. Pharmacol. Exp.Ther. 308, 838-845

 

104)Yamada, T. et al. (2010) TRPV2 activation induces apoptotic cell death in human T24 bladder cancer cells: a potential therapeutic target bladder cancer. Urology, 76(2): 509.e1-7. Doi:10.1016/j.urology.2010.03.029. Epub 2010 May 23

 

105)Bifulco, M. et al. (2008) Endocannabinoids in endocrine and related tumors. Endoer. Relat. Cancer. Jun; 15(2):391-408. Doi. 10.1677/ECR-07-0258

 

106) Adinolfi, B. et al. (2013) Anticancer activity of anandamide in human cutaneous melanoma cells. Eur. J. Pharmacol. Oct 15;718(1-3):154-9. Doi.10.1016/j.ejphar.2013.08.039. Epub 2013 Sept 13

 

107) Maor, Y. et al. (2012) Cannabidiol inhibits growth and induces programmed cell death in Kaposi-sarcoma-associated herpesvirus-infected endothelium. Genes Cancer. 2012 July;3(7-8):512-20. Doi:10.1177/1947601912466556.

 

108) Aviello, G. et al. Chemo0preventive effect of the non-psychotic phytocannabinoid cannabidiol on experimental colon cancer. J. Mol. Med. (Berl). 2012 Aug;90(8):925-34. Doi.10.1007/s00109-011-0856-x. Epub 2012 Jan 10.

 

109) Ramer, R. et al. (2010) Decrease of plasminogen activator inhibitor-1 may contribute to the anti-invasive action of cannabidiol on human lung cancer cells. Pharm. Res. 2010 Oct;27(10):2162-74. doi: 10.1007/s11095-010-0219-2. Epub 2010 Jul 29.

 

110) Ramer, R. et al. Cannabidiol inhibits cancer cell invasion via upregulation of tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1. Biochem. Pharmacol. 2010 Apr 1;79(7):955-66. Doi: 10.1016/j.bcp.2009.11.007. Epub 2009 Nov 13.

 

111) Massi, P. et al. (2013) Cannabidiol as potential anticancer drug. Br .J. Clin. Pharmacol. 75(2): 303-12.

 

112) Weiss, L. et al. (2008) Cannabidiol arrests onset of autoimmune diabetes in NOD mice. Neuropharmacology 54, 244-249

 

113) Pacher,P. et al. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiol. Rev. 87:235-244; 2007

 

114) Rajesh, M. et al. Cannabidiol attenuates high glucose-induced endothelial cell inflammatory response and barrier disruption. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 293:H610-H619;2007

 

115) El-Remessy, A,B. et al Neuroprotective and blood-retinal barrier-preservating effects os cannabidiol in experimental diabetes. Am. J. Pathol. 168:235-244; 2006

 

116) Noda,K. etal. Vascular adhesion protein-1 regulates  leukocyte transmigration rate in the retina during diabetes. Exp.Eye. Res. 89:774-781; 2009

 

117) El-Remessy, A.B. et al. Cannabidiol protects retinal neurons by preserving glutamine synthestase activity in diabetes. Mol. Vis. 16: 1487-1495; 2010

 

118) Rajesh, M. et al. Cannabidiol attenuates cardiac dysfunction, oxidative stress, fibrosis, and inflammatory and cell death signaling pathways in diabetic cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 56:2115-2125; 2010